Proti stárnutí léčí james Forsythe

Even though promising compounds with potential therapeutic effect have been developed, blood-brain barrier impedes their transport to the central nervous system. Nanotechnologies produce particles with properties that enable them to cross the blood-brain barrier and thus provide hope in solving this problem. Wide utilization of nanoparticles for transportation of drugs is prevented by our limited knowledge of their biological properties and their safety profile.

Further developments in this field together with increasing understanding of the pathogenesis of neurodegeneration may lead to development of effective therapy in the future.

Key words: blood-brain barrier — dendrimers — liposomes — nanotubes — carbon — nanoparticles — neurodegenerative diseases The authors declare they have no potential conflicts of interest proti proti stárnutí léčí james Forsythe léčí james Forsythe drugs, products, or services used in the study.

Autoři: M. Filipová 1;  R. Rusina 2,3;  K. Holada 1 Působiště autorů: Ústav imunologie a mikrobiologie, 1. Poděkování patří Dr. Janu Šimákovi a Dr. Souhrn Neurodegenerativní onemocnění, mezi něž patří např. Alzheimerova a Parkinsonova nemoc, se kvůli své neustále se zvyšující prevalenci a nedostupnosti efektivní léčby staly jedním z nejpalčivějších problémů moderní medicíny. Ačkoli existují látky s potenciálním terapeutickým účinkem, hematoencefalická bariéra vytváří účin­nou překážku pro transport léků do centrálního nervového systému.

Naději pro vyřešení tohoto problému přinesl nástup nanotechnologií umožňujících přípravu částic s přesně navrženými vlastnostmi pro překročení hematoencefalické bariéry. Širokému využití nanočástic pro transport léků brání nedostatečné zmapování jejich bio­logických vlastností a bezpečnostních rizik. Pokrok v této oblasti společně s rostoucím porozuměním patogenezi neurodegenerativních onemocnění by v budoucnu mohl vést k nalezení jejich efektivní léčby.

Klíčová slova: hematoencefalická bariéra — dendrimery — lipozómy — nanotuby — uhlík — nano-částice — neurodegenerativní onemocnění Úvod Neurodegenerativní onemocnění se vyznačují masivním odumíráním neuronů spojeným s akumulací patologické formy proteinu specifického pro konkrétní onemocnění v mozkové tkáni Alzheimerova nemoc — beta-amyloid a hyperfosforylovaný protein tau, Parkinsonova nemoc — alfa-synuklein, Creutzfeldtova-Jakobova choroba — prionový protein PrPTSE, frontotemporální lobární degenerace — tau protein nebo protein TDP, aj.

Abnormální protein vzniká změnou konformace nativního proteinu, při níž dochází k nahrazení sekundární proteinové struktury obsahující alfa šroubovice helixy strukturou beta skládaného listu. Pokud se během vzniku a následné kontroly kvality proteinů v endoplazmatickém retikulu ER vyskytne špatně sbalený, nesbalený nebo abnormální protein, dochází ke spuštění dráhy degradace spojené s ER Endoplasmic Reticulum As­sociated Degradation; ERAD.

Chaperon BiP im­munoglobulin heavy-chain bind­ing protein rozpozná špatně sbalené, popř. Neodstraní-li tato dráha abnormální proteiny, dochází k jejich akumulaci, stresu ER a aktivaci dráhy buněčné odpovědi na nesbalené proteiny Unfolded Protein Response; UPR.

Aktivace části nebo celé této dráhy byla shodně pozorována u Alzheimerovy nemoci ANParkinsonovy i Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci [3]. U AN v této dráze hraje zřejmě důležitou úlohu karboxy-terminální fragment-β C99, též CTFβkterý vzniká štěpením prekurzorového proteinu beta-amyloidu a inhibuje ERAD dráhu a proteazomální degradaci, což vede k jeho transportu do lyzozomu.

Pokud dojde i k poškození lyzozomu, jsou abnormální proteiny transportovány na buněčný povrch [4— 6] a dochází ke vzniku amyloidových plak, které jsou barvitelné pomocí Kongo červeně nebo thioflavinu T [7,8]. Současný výzkum naznačuje, že nejvíce toxické jsou pro buňky oligomery abnormálního proteinu, ale přesný mechanizmus jejich toxicity není znám [9,10].

S narůstajícím stárnutím populace se výrazně zvyšuje proti stárnutí léčí james Forsythe zejména AN, pro kterou, stejně jako pro další neurodegenerativní onemocnění, neexistuje kauzální léčba. Symp­tomatickou terapii AN zahrnují inhibitory acetyl-cholinesterázy donepezil, rivastigmin nebo galantamin a nekompetitivní antagonisté N-metyl-D-aspartátových NMDA glutamátových receptorů memantin.

K nadějným ale zatím rutin­ně nedostupným strategiím léčby AN patří inhibitory β- a γ-sekretázy, inhibitory zabraňující tvorbě amyloidových agregátů či imunoterapie cílená proti beta-amyloidu Aβ42anebo proteinu tau.

Při léčbě Parkinsonovy nemoci slouží jako léky první volby levodopa prostupující přes hematoencefalickou bariéru HEB do mozku, kde je dekarboxylována na dopamin.

proti stárnutí léčí james Forsythe mytí obličeje pro akné a proti stárnutí

Problémy s využitím těchto léků souvisí především s účin­ností transportu přes HEB, nežádoucími účinky trávicí obtíže u inhibitorů acetylcholinesterázy, levodopou indukované dyskineze, možná toxicita vůči nervovým buňkám nebo zvýšenou rychlostí odstraňování z krevního oběhu [11— 14].

Naději pro řešení těchto problémů představují cíleně modifikované nanočástice sloužící jako distributory léků přes HEB [15— 17].

Struktura HEB a hlavní transportní mechanizmy Centrální nervový systém CNS je od zbytku organizmu oddělen HEB, která udržuje stálé vnitřní prostředí a zároveň brání vniku cizorodých a potenciálně škodlivých látek.

HEB je tvořena jednou vrstvou endotelových buněk, které jsou mezi sebou spojeny těsnými a adherentními spoji. Endotelové buňky jsou v apikální části mezibuněčného prostoru propojeny do tzv.

V bazolaterální části mezibuněčného prostoru dochází k propojení buněk pomocí proteinů kadherinu, integrinů a s nimi asociovaných proteinů za vzniku adherentního spoje. Těsný spoj spolu s adherentním určují fyzickou bariérovou funkci HEB a jejich narušení vede ke zvýšené propustnosti HEB pro cizorodé látky. Do vrstvy endotelových proti stárnutí léčí james Forsythe vybíhají pericyty a axonální patky astrocytů, jež spolu s endotelovými buňkami určují, pro které molekuly bude HEB propustná a pro které nikoliv [18— 20].

Výsledkem těchto interakcí je semi-permeabilní proti stárnutí léčí james Forsythe, která propouští pouze: a malé molekuly O2, CO2, H2O ; b malé, lipofilní molekuly o maximální velikosti —  Da steroidní hormony jako kalcitriol, aj.

Pro ostatní molekuly, které nesplňují tyto proti stárnutí léčí james Forsythe a jsou nezbytné pro zajištění výživy CNS, existují přenašeče. Transport glukózy zajišťují přenašeče rodiny GLUT -1, -3, -4, -5 ad. Přenašeče pro ně­kte­ré aminokyseliny, organické kyseliny nebo nukleotidy jsou obvykle spřaženy s transportem specifických iontů. Makromolekuly inzulin, transferin ad. Export odpadních produktů metabolizmu nebo molekul, které by v nadměrném množství mohly fungovat neurotoxicky glutamátči různých cizorodých látek zajišťují specifické přenašeče z rodiny ABC proteinů obsahující ATP vazebnou kazetu.

Patří sem transportéry skupiny ABCA např. ABCA1 — zajišťuje odstraňování cholesterolu ad. Přenos organických aniontů a kationtů zajišťuje skupina transportérů rozpuštěných látek Solute Car­rier; SLCmezi které patří transportéry organických kationtů Organic Cationt Transporter; Proti stárnutí léčí james Forsythe a transportéry organických aniontů OAT, které odpovídají za vstup a výstup živin, neurotransmiterů, metabolitů a toxinů z resp.

Tento propracovaný systém přenašečů aktivně transportuje většinu léků procházejících přes HEB zpět do krve a je hlavní příčinou problému cílené dopravy léků do CNS a tvoří základ tzv.

Po dlouhou dobu byl CNS považován za kompletně imunoprivilegovaný orgán. Nejnovější proti stárnutí léčí james Forsythe však odhalily přítomnost lymfatických cév, které přemosťují HEB a umožňují vstup imunitních buněk z těla do CNS [28]. To ale nemění nic na faktu, že překonání komplexního systému HEB je velká výzva pro současný výzkum zaměřený na cílený transport léků do CNS.

Nanočástice — koncept trojského koně Limitovaná propustnost HEB pro řadu léků, které nesplňují požadavky pro transport do CNS velikost nad  Da, nedostatečná hydrofobicita aj. Jednou z možností je využití nanočástic jako tzv. V tomto konceptu dojde k připojení nebo zabalení léku do nanočástice s cíleně navrženými vlastnostmi umožňujícími přechod přes HEB. V dalším kroku se nanočástice s lékem dostávají do cílových buněk, kde následně dojde k uvolnění léku do tkáně.

Podvody farmaceutického průmyslu   konopírakovina DR. Sunil Pai aplikuje konvenční i nekonvenční metody. Předloží pacientům všechny možnosti a  nechá je vybrat.

Agregace nanočástic a jejich interakce s proteiny v organizmu Nanočástice jsou definovány jako velmi malé částice, jejichž jeden rozměr je menší než  nm. Hydrofobicita mnohých nanočástic uhlíkové nanotuby, ně­kte­ré dendrimery aj. To má za následek jejich agregaci a tvorbu shluků.

Minimalizace tvorby shluků a zvýšení rozpustnosti lze dosáhnout zavedením funkčních skupin, např. Po vstupu nanočástic do krevního řečiště nebo po jejich aplikaci do CNS dojde na základě elektrostatických a hydrofobních sil k navázání proteinů a dalších makromolekul krevní plazmy, resp.

Slabě navázané proteiny jsou vytěsňovány jinými a postupně se ustaluje jejich skladba za vzniku stabilního proteinového obalu, tzv.

Vzorec zdraví

Konkrétní zastoupení jednotlivých proteinů v tvrdé koroně závisí ve větší míře na povrchových vlastnostech nanočástic, v menší míře pak na jejich velikosti [32]. Mezi nejvíce zastoupené proteiny krevní plazmy, např.

Je naše vědomí opravdu jen naše? - Jaroslav Flegr - TEDxPrague

Nabalováním dalších proteinů na vrstvu tvrdé korony vzniká tzv. Vznik proteinové korony a interakci nanočástic s proteiny krevní plazmy lze omezit funkcionalizací a inkubací nanočástic s ve vodě rozpustnými polymery, jako je polyetylen­glykol PEG  [35,36].

Složení proteinové korony do velké míry ovlivňuje výsledky interakce nanočástic s buňkami a studium vlivu změn složení proteinové korony při průchodu HEB na funkční vlastnosti nanočástic představuje důležitý krok v jejich použití pro cílený transport léků do mozku. Mezi možné cesty patří receptorem proti stárnutí léčí james Forsythe endocytóza specifický ligand se váže na specifický receptor proti stárnutí léčí james Forsythe, adsorpcí zprostředkovaná endocytóza pozitivní náboj ligandu interaguje s negativním nábojem na povrchu plazmatické membrány a buňkou zprostředkovaná trans­cytóza nanočástice jsou neseny monocytem či makrofágem; obr.

Buňky HEB exprimují specifické receptory pro transport molekul uplatňujících se v metabolizmu CNS, jako je transferinový, inzulinový nebo lipoproteinový receptor [40].

proti stárnutí léčí james Forsythe interbrow hala, jak odstranit

Navázáním specifických ligandů na povrch nanočástic lze docílit receptorem zprostředkované endocytózy nanočástice a její následné transcytózy endotelovými buňkami [41,42]. Ně­kte­ré typy nanočástic se však po endocytóze hromadí v perinukleární oblasti endotelových buněk obr. Toto jádro buňky problematicky štěpí a vznikají toxické efekty [43] příkladem mohou být uhlíkové nanotuby [39,44].

Dochází k indukci apoptózy a autofágie, při níž jsou nanotuby exportovány z buňky v autofagických váčcích [45]. Navázání IgG na nanočástice vede k jejich zvýšené fagocytóze buňkami imunitního systému, což nepříznivě ovlivňuje cirkulaci nanočástic v krevním řečišti [46]. Tento problém může být řešen např.

proti stárnutí léčí james Forsythe jak se zbavit závislosti

PEG konjugované lipozómy neváží opsoniny z krve, a to jim umožňuje delší setrvání v krevním oběhu [47]. Společnou destinací většiny typů nanočástic je endozomální-lyzozomální systém, který degraduje buňce vlastní i cizorodé částice a je místem, v němž obvykle dochází k uvolnění léku z nanočástice [30,49,50].

Rychlost uvolňování léku se liší podle typu nanočástic a způsobu navázání léku. Kontrolované uvolňování léku může být zajištěno jeho uvolňováním spolu s degradací molekul polymerního obalu.

proti stárnutí léčí james Forsythe

Tak se lék může postupně uvolňovat i několik dní [51]. Po odhalení vlastního povrchu nanočástic tedy může docházet buď k jejich bio­degradaci např.

cítit okamžik sérum proti stárnutí

Nanočástice využitelné pro přenos léků přes HEB Lipozomy Lipozomy vznikají z lipidů a fosfolipidů, které se na základě van der Waalsových sil a hydrofobních interakcí za specifických podmínek pH, teplota, polarita média spontán­ně uspořádávají do dvojvrstvy [53— 55]. Jejich výhoda spočívá v lipidovém materiálu, který je základním stavebním kamenem bio­logických membrán a je dobře odbouratelný.

Nevýhodou proti stárnutí léčí james Forsythe struktur je poměrně nízká stabilita, která může být zvýšena zavedením PEG do fosfolipidové dvojvrstvy obr. Lipozomy nesoucí lék proti nádoru a konjugované s protilátkou proti transferinovému receptoru byly schopny prostoupit přes HEB a hromadit se v mozkové tkáni [57]. Při pokojové teplotě dochází k jejich přechodu z tekutého stavu do pevného.

Pro svou přirozenou hydrofobicitu musejí být hydrofilizovány např. PEG, polyvinyl alkoholem či chitozanem, čímž se minimalizuje nespecifická vazba proti stárnutí léčí james Forsythe a snižuje se jejich vychytávání RES.

Mezi výhody tohoto typu nanočástic patří fyzická stabilita a rozpustnost, kapacita pro přenos velkého množství léku a jeho pomalé uvolňování, nízká vazba opsonínů a nízký vliv na tvorbu trombů [58].

neinvazivní ošetření proti stárnutí

Pevné lipidové nanočástice konjugované s antidepresivním lékem venlafaxinem zvyšovaly transport tohoto léku do mozku bez indukce stadt suisse anti aging p-glykoproteinu 1, který je odpovědný za intenzivní odstraňování venlafaxinu z mozku [59].

Dôležité informácie